Cum a evoluat înțelegerea cauzelor și efectelor inflamației cronice a creierului – episodul 2

Timp aproximativ de lectură: 7 minute

În timp ce teoria despre proteinele virale din creierul persoanelor care au murit din cauza sclerozei laterale amiotrofice (ALS sau boala Lou Gehrig) despre care vorbeam în numărul trecut se dezvolta, alți oameni de știință căutau o legătură între retrotranspozoni și o altă proteină toxică în neurodegenerare: proteina tau, care se răsucește în încurcături neurofibrilare în celulele cerebrale ale persoanelor cu boala Alzheimer.

An illustration of a silhouette of a head with a brain inside and DNA helices in the background

O echipă de cercetători formată din Bess Frost (neuro-biolog la Brown University din Providence, Rhode Island, Statele Unite ale Americii) și colegii săi a descoperit în 2014 că acest defect structural se propagă până la scheletul nuclear și cromozomi, la fel cum strângerea firelor de pe o parte a unei plase ar putea schimba forma celeilalte părți. Până în 2018, ea a demonstrat că problemele tau au activat gene săritoare la muște. Frost și colegii săi au studiat, de asemenea, mamiferele – șoarecii – și, în 2022, au raportat că retrotranspozonii au fost, de asemenea, activați la șoarecii cu disfuncționalități tau. Între timp, Frost și alții au examinat și celule cerebrale de la persoane care au murit de boli legate de tau, cum ar fi Alzheimer. Acestea au indicat, de asemenea, retrotranspozoni activați.

Această „trezire” a retrotranspozonilor pare să aibă loc la debutul bolii, conform lucrărilor unei alte echipe publicate în 2022. În probele de sânge prelevate de la persoane pe cale de a dezvolta boala Alzheimer, copierea genelor retrotranspozonilor în ARN-uri a crescut, creând o „furtună de retrotranspozoni”. Aceasta s-a întâmplat chiar înainte ca simptomele lor să devină suficient de grave pentru a fi etichetate drept Alzheimer.

Acest număr din ce în ce mai mare de dovezi sugerează că reactivarea retrotranspozonilor altădată silențioși, fie prin intermediul tau disfuncțional sau TDP-43, poate crea haos.

Un potențial tratament vine rapid în minte: având în vedere că acești retrotranspozoni seamănă foarte mult cu virușii, oamenii de știință consideră că medicamentele antivirale ar putea ajuta. Medicamentele antiretrovirale utilizate în cazul HIV sunt bine cunoscute și, în general, sigure și sunt deja în curs de testare pentru bolile neurodegenerative.

De exemplu, cercetătorii au testat siguranța unui curs antiretroviral de 24 de săptămâni la 40 de persoane cu ALS. Cercetătorii au raportat în 2019 nu numai că majoritatea persoanelor au finalizat în siguranță studiul, dar și că nivelurile de HERV-K din sângele lor au scăzut, iar acestea păreau să aibă o întârziere în dezvoltarea simptomelor ALS.

Între timp, oamenii de știință se uită dincolo de ALS și Alzheimer, pe măsură ce se acumulează dovezi că retrotranspozonii pot contribui la alte afecțiuni neurodegenerative și inflamatorii, cum ar fi Parkinson și scleroza multiplă.

Un studiu publicat în aprilie 2025 în revista Nature a găsit dovezi tentante conform cărora vaccinul împotriva herpesului zoster ar putea reduce riscul de demență în rândul populației generale cu până la 20%. Studiul Nature a profitat de o schimbare de politică în Țara Galilor, care a intrat în vigoare în 2013, conform căreia persoanele născute la sau după 2 septembrie 1933 erau eligibile pentru vaccinarea împotriva herpesului zoster timp de cel puțin un an, în timp ce cei născuți înainte de această dată limită nu erau eligibili. Vaccinul a fost administrat pentru a preveni zona zoster, o afecțiune dureroasă cauzată de același virus care provoacă varicela, care poate rămâne latent în organism și poate fi reactivat mai târziu în viață.

O explicație științifică pentru reducerea demenței prin vaccinul împotriva herpesului zoster ar putea fi protecția directă împotriva virusului zonei zoster, care poate juca un rol important în exacerbarea demenței. Cu toate acestea, există și posibilitatea ca vaccinul să fi conferit protecție prin activarea sistemului imunitar și asigurarea unei „imunități antrenate”, în care sistemul imunitar este întărit prin expunerea repetată la vaccinuri sau viruși.

Următorul pas ar fi un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo – „standardul de aur” pentru studiile clinice în medicină – pentru a examina direct modul în care vaccinul împotriva herpesului zoster se compară cu un placebo în ceea ce privește capacitatea lui de a reduce riscul de demență în timp. Astfel de studii sunt necesare înainte ca orice vaccin, precum și alte terapii potențiale, să poată fi recomandate pentru utilizarea clinică de rutină în prevenirea demenței.

Multe studii recente demonstrează o serie de roluri specifice pentru mecanismele inflamatorii modificate în boala Alzheimer, precum și o serie de mecanisme care sunt probabil legate de patogeneza ei.

Au fost identificați o serie de factori de risc care conferă un risc mai mare de a dezvolta Alzheimer, fiecare dintre aceștia fiind, de asemenea, asociat cu un răspuns imun, inclusiv la nivelul creierului. Acești factori de risc includ vârsta, modificările cardiovasculare, leziunile cerebrale traumatice și tulburările metabolice precum diabetul.

Este cunoscut faptul că boala Alzheimer se caracterizează și prin modificări metabolice anormale. Scăderea metabolismului cerebral al glucozei este considerată în prezent o caracteristică distinctă a creierului afectat de Alzheimer. Asocierea dintre diabetul de tip 2 (Type 2 Diabetes Melitus – T2DM) și Alzheimer este bine stabilită, împreună cu alte boli neurodegenerative, inclusiv demența vasculară și boala Parkinson.

Unul dintre primele studii-cheie, studiul Rotterdam din 1999, a constatat că diabetul zaharat de tip 2 ar putea dubla riscul de apariție a bolii Alzheimer. De la acel studiu de referință de la Rotterdam, numeroase studii au confirmat această constatare, conform căreia T2DM aproape dublează riscul de Alzheimer.

Caracteristicile definitorii ale T2DM sunt deficiențele în semnalizarea insulinei și hiperglicemia, care par a fi principalii factori care contribuie la creșterea riscului de Alzheimer. S-a constatat că deficiențele semnalizării cerebrale a insulinei, observate în T2DM, se agravează progresiv pe măsură ce patologia avansează la pacienții cu Alzheimer, ceea ce corespunde unor niveluri crescute de peptide amiloide și, în special, neuroinflamării.

Numeroase studii au demonstrat corelația dintre inflamația periferică și deficitele cognitive, în special în cazul tulburării cognitive ușoare și bolii Alzheimer. Indiferent dacă inflamația periferică provine din adipozitate sau dintr-o altă sursă, citokinele proinflamatorii pot traversa bariera hemato-encefalică, ceea ce declanșează răspunsuri inflamatorii specifice creierului. Inflamația sistemică este, de asemenea, o cauză principală a deteriorării barierei hemato-encefalice, permițând intrarea celulelor imune periferice în creier.

Scăderea integrității barierei hemato-encefalice poate fi observată la rozătoarele care se hrănesc cu diete bogate în grăsimi și în energie, ducând la creșterea permeabilității barierei hematoencefalice, la activarea microglială excesivă și la deficite de învățare dependente de hipocamp. Compromiterea integrității barierei hemato-encefalice poate permite, de asemenea, inflamației sistemice cronice de grad scăzut, așa cum se observă în obezitate și T2DM, să inducă inflamația centrală.

Pe măsură ce literatura care demonstrează rolul inflamației în accelerarea patologiilor Alzheimer de bază crește, ar trebui să crească și investigațiile privind abordările terapeutice care vizează răspunsul inflamator susținut. În plus, investigațiile extinse la populațiile de pacienți cu Alzheimer, precum și sistemele de modele preclinice, trebuie să evalueze în continuare cascadele de semnalizare ale microgliei și numeroși receptori care nu au fost încă bine caracterizați.

Înțelegerea neuroinflamării este importantă pentru neuroștiințe, pentru viitorul tratamentului și pentru conceptul nostru de îmbătrânire a creierului. Această înțelegere a modului în care neuroinflamarea afectează sau conduce la boli ale creierului la nivel molecular, celular și sistemic este esențială pentru dezvoltarea de tratamente medicale care acționează în diferite momente ale progresiei bolilor creierului.

Mirela Mustață, redactor executiv

Surse de documentare:

Cum a evoluat înțelegerea cauzelor și efectelor inflamației cronice a creierului – episodul 2

Arhive

Recomandări

Link-uri utile