Timp aproximativ de lectură: 10 minute

Proiectul privind genomul uman (The Human Genome Project ), desfășurat în perioada 1990-2003, a fost unul dintre cele mai ambițioase și mai importante demersuri științifice din istoria omenirii și a fost recunoscut pe scară largă ca fiind cel mai important proiect de cercetare biomedicală al secolului XX.

Proiectul acesta a fost o călătorie de descoperire biologică condusă de un grup internațional de cercetători care doreau să studieze în mod cuprinzător întregul ADN (cunoscut sub numele de genom) al unui set selectat de organisme. Realizarea emblematică a Proiectului Genomului Uman – generarea primei secvențe a genomului uman – a furnizat informații fundamentale despre proiectul uman, care au accelerat de atunci studiul biologiei umane și au îmbunătățit practica medicală.

Cum a început proiectul? În 1988, un comitet special al Academiei Naționale de Științe a Statelor Unite a stabilit obiectivele inițiale ale Proiectului Genomului Uman, care includeau secvențierea întregului genom uman, pe lângă genomurile mai multor organisme non-umane atent selecționate. Proiectul privind genomul uman nu ar fi putut fi finalizat atât de rapid și de eficient fără participarea dedicată a unui consorțiu internațional format din mii de cercetători din 20 de universități și centre de cercetare separate din Statele Unite, Canada, Regatul Unit, Franța, Germania, Japonia și China. Grupurile din aceste țări au devenit cunoscute drept Consorțiul internațional pentru secvențierea genomului uman.

Pe parcursul proiectului privind genomul uman, cercetătorii au îmbunătățit continuu metodele de secvențiere a ADN-ului. Cu toate acestea, capacitatea lor de a determina secvența anumitor părți din ADN uman (de exemplu, ADN deosebit de complex sau foarte repetitiv) a fost limitată. În iunie 2000, Consorțiul internațional pentru secvențierea genomului uman a anunțat că a produs un proiect de secvență a genomului uman care reprezenta 90% din genomul uman. Proiectul de secvențiere conținea mai mult de 150 000 de zone în care secvența ADN era necunoscută deoarece nu putea fi determinată cu exactitate. În aprilie 2003, consorțiul a anunțat că a generat o secvențiere în esență completă a genomului uman, care a fost semnificativ îmbunătățită (mai completă și mai exactă) față de momentul 2000. Mai exact, aceasta a reprezentat 92% din genomul uman și mai puțin de 400 de lacune. De remarcat, la 31 martie 2022, consorțiul Telomere-to-Telomere (T2T) a anunțat că a completat între timp lacunele rămase la finalul proiectului privind genomul uman, în aprilie 2023, și a produs prima secvențiere cu adevărat completă a genomului uman.

Informațiile privind secvența genomului uman și variantele sale au început să fie aplicate pe scară mai largă pentru a identifica genele particulare care joacă un rol semnificativ în contribuția ereditară la bolile comune. De exemplu, pentru o boală precum diabetul zaharat, sunt cel mai probabil implicate între 5 și 10 gene, fiecare dintre acestea conținând o variantă care conferă un risc crescut. Aceste variante interacționează între ele și cu mediul în moduri complexe, ceea ce face ca identificarea lor să fie cu mult mai dificilă decât în cazul defectelor unei singure gene. Cu toate acestea, prin combinarea unei fenotipări atente și a eșantionării variantelor genetice la o densitate ridicată pe întreg genomul, este posibilă identificarea unor asociații clare între gene și boli pentru bolile mai frecvente. Proiectul The Human Genome permite astfel o mai bună înțelegere a principalelor căi implicate în homeostazia normală a organismului uman și a modului în care aceste căi sunt perturbate în caz de boală. Identificarea fiecărei gene care adăpostește o variantă cu risc ridicat va indica o cale critică pentru boala respectivă, o descoperire revoluționară, deoarece înțelegerea moleculară actuală a celor mai comune boli este destul de limitată.

În prezent, pot fi dezvoltate și aplicate metode eficiente pentru dezvoltarea de medicamente cu molecule mici care să moduleze în direcția dorită căile legate de boală (mai exact, să genereze eficient compușii care blochează sau stimulează o anumită cale). Industria farmaceutică a început deja să folosească pe scară relativ largă această oportunitate, iar experții se așteaptă acum ca majoritatea viitoarelor proiecte de dezvoltare a medicamentelor să fie generate de domeniul genomicii. Un exemplu de reușită este dezvoltarea medicamentului STI-571, care a fost conceput pentru a bloca activitatea kinazică a proteinelor BCR-ABL. Această proteină este produsă ca urmare a translocației dintre cromozomii 9 și 22, o rearanjare cromozomială caracteristică și esențială pentru etiologia leucemiei mielogene cronice. STI-571 blochează activitatea kinazică a BCR-ABL și prezintă rezultate pozitive în studiile clinice pe pacienți cu leucemie mielogenă cronică foarte avansată.

Alături de dezvoltarea de noi medicamente, genomica oferă oportunități ample de a prezice răspunsul la intervențiile medicamentoase, deoarece variația acestor răspunsuri este adesea atribuibilă dotării genetice a individului. Au fost identificate exemple în care variantele comune ale genelor implicate în metabolismul sau acțiunea medicamentelor sunt asociate cu probabilitatea unui răspuns bun sau rău. Se preconizează că astfel de corelații vor fi găsite pentru din ce în ce mai multe medicamente, ceea ce va permite acestui domeniu al farmacogenomicii să individualizeze practicile de prescriere cu rezultate semnificativ mai bune pentru pacienți.

Proiectul privind genomul uman a fost o realizare semnificativă în sine și, în plus, a făcut posibil proiectul Human Cell Atlas prin identificarea celor aproximativ 20 000 de gene codificatoare de proteine care pot determina natura unei celule. Consorțiul proiectului Human Cell Atlas (HCA) a fost înființat în 2016 și implică în prezent peste 3 600 de colaboratori din 190 de laboratoare în 102 țări.  Proiectul urmărește fiecare tip de celulă din organism, unde se află fiecare, care sunt sarcinile lor, cum se formează într-un embrion în curs de dezvoltare, cum colaborează, cum provoacă boli atunci când funcționează greșit și așa mai departe.  Acest lucru poate aduce o adevărată revoluție histologică prin utilizarea acestor cunoștințe pentru a îmbunătăți în continuare diagnosticarea, tratamentul și prevenirea bolilor în rândul diverselor populații.

Proiectul Human Cell Atlas creează hărți de două tipuri. Una, similară în concept cu hărțile geografice, leagă fiecare tip de celulă de un loc cvadridimensional în corpul uman. Al doilea tip de hartă este mult mai complex. Acestea, denumite „colectoare”, sunt utilizate în mod normal de matematicieni pentru a reprezenta hiperspații matematice multidimensionale. În cazul HCA, numeroasele dimensiuni în cauză nu sunt spațiul și timpul, ci, mai degrabă, caracteristicile moleculare, cum ar fi profilurile mARN. Prin reprezentarea pe aceeași hartă a diferitelor tipuri de celule, se îmbunătățește astfel înțelegerea asemănărilor și diferențelor dintre acestea, ajutând cercetătorii să înțeleagă modul în care se comportă corpurile reale și să decidă ce experimente merită realizate. Până în prezent, această abordare a făcut lumină asupra multor procese cheie, de la formarea organelor la cauzele inflamațiilor.

Un nou tip de celulă dendritică umană descoperită recent cu ajutorul secvențierii ARN unicelulare.

Corpul unui om adult este format din aproximativ 36-37 trilioane celule. Nu cu mult timp în urmă, se credea, pe baza a zeci de ani de studii la microscop ale lamelelor cu secțiuni de țesut colorate de coloranți chimici, că acestea sunt de 220 de tipuri diferite. În prezent, există instrumente capabile să privească în interiorul celulelor și să le citească mARN-ul, molecula care transportă informațiile genetice din nucleul celulei către fabricile de proteine. Moleculele de ARNm indică genele care sunt active, dezvăluind astfel natura internă a unei celule. Pe baza acestei noi abordări, s-a descoperit că numărul tipurilor de celule depășește 5 000  căci celule care seamănă la microscop se dovedesc adesea a fi foarte diverse.

În noiembrie 2024, proiectul HCA a publicat studii importante privind placenta, dezvoltarea embrionară a scheletului, inflamația intestinului și formarea timusului (organul care generează limfocitele T ale sistemului imunitar, celulele devastate de SIDA). Aceste studii confirmă, printre altele, ipotezele anterioare conform cărora anumite procese celulare implicate în formarea tumorilor canceroase sunt implicate în creșterea rapidă a placentei. Unul dintre aceste studii identifică genele exprimate în celulele osoase și cartilaginoase în curs de dezvoltare care pot duce la apariția artritei la vârste mai înaintate. De asemenea, a fost arătat, prin compararea intestinelor sănătoase și nesănătoase, că o sursă de inflamație care cauzează boala pare să fie constituită din celulele intestinale care se transformă accidental într-un tip de celule care se găsesc în mod normal în stomac. De asemenea, a fost oferită, cu ocazia publicării acestor studii, o descriere detaliată a timusului pe baza unei reprezentări standardizate a acestui organ.

HCA utilizează, printre altele, modele AI fundaționale, o clasă de AI care se hrănește cu cantități mari de date de instruire pentru a recunoaște tipare care nu pot fi observate de oameni (cum ar fi modelele care procesează pasaje de text și care au câștigat proeminență în ultimii ani). Modelele AI HCA nu sunt antrenate pe pasaje de text, ci pe colecții de celule, iar scopul lor este crearea unor hărți ale celulelor corpului care sunt mai bune și, deci, mai utile. Unele modele învață din datele ARNm privind tipurile de celule. Altele se bazează pe lame histologice convenționale și pe iterații mai moderne ale acestora, cum ar fi imagistica pe foi de lumină, care scanează secțiuni prin probe tridimensionale. În prezent, aceste modele sunt suficient de bune pentru a fi utilizate pentru a analiza noi mostre de celule, pentru a identifica noi tipuri de celule, pentru a căuta celule similare în diferite mostre și pentru a descoperi programele genetice care stau la baza anumitor caracteristici. În viitor, ele ar trebui să poată prezice modul în care se vor dezvolta liniile celulare și chiar să prevadă varietăți de celule încă necunoscute. Astfel de modele AI nu numai că sunt mai rapide decât cercetătorii umani, dar pot îndeplini și sarcini care depășesc capacitățile umane.

HCA contribuie la eliminarea lacunelor din biologia celulară prin abordarea problemelor legate de variația tipurilor de celule la indivizi cu diferite medii genetice, expuneri la mediu și experiențe de viață. Proiectul utilizează tehnici de ultimă oră, cum ar fi genomica spațială și a celulelor unice, pentru a cartografia celulele umane. Aceste tehnologii, care anterior nu erau disponibile la această scară, permit o înțelegere fără precedent a comportamentelor unicelulare și a organizării țesuturilor. Înțelegerea diversității celulare poate ilumina mecanismele care stau la baza bolilor, iar HCA a fost deja utilizat pentru a identifica tipuri rare de celule asociate cu boli specifice, cum ar fi colita ulcerativă. De exemplu, datele atlasului de celule unice au permis identificarea celulelor epiteliale de tip M, un tip celular rar găsit în colonul inflamat al persoanelor cu colită ulcerativă.

Companiile farmaceutice utilizează deja datele și modelele AI ale proiectului Human Cell Atlas pentru a examina „virtual” potențialele medicamente înainte ca acestea să fie testate experimental; pentru a prezice efectelor secundare ale diverselor medicamente prin descoperirea țesuturilor nețintă în care este exprimată gena cu care interacționează un anumit medicament și, invers, pentru a identifica oportunități în astfel de țesuturi nețintă pentru a extinde gama de ținte terapeutice ale unui medicament.

Se consideră că hărțile celulare dezvoltate în cadrul proiectului Human Cell Atlas au un potențial transformator pentru știința biomedicală și asistența medicală, iar descoperirile făcute dezvoltă semnificativ bazele medicinei personalizate. Astfel, atlasul permite cercetătorilor să identifice modificările celulare în diferite boli, deschizând calea pentru terapii țintite, personalizate și tratamente mai eficiente. În plus, prin democratizarea accesului la instrumentele și cunoștințele științifice de ultimă oră, proiectul Human Cell Atlas se asigură că descoperirile sale aduc beneficii tuturor populațiilor, indiferent de geografie sau statut socioeconomic.

Mirela Mustață, Redactor executiv

Surse de documentare:

1. https://www.genome.gov/human-genome-project
2. Implications of the Human Genome Project for Medical Science | Genetics and Genomics | JAMA | JAMA Network
3. https://www.economist.com/science-and-technology/2024/11/20/Scientists are building a catalogue of every type of cell in our bodies
4. https://www.news-medical.net/news/20241121/ – Mapping human biology: Human Cell Atlas leads a new era in precision medicine
5. Sursa foto 1: The Human Genome Project
6. Sursa foto 2:https://www.nature.com/articles/550451a Credit: Villani, A.-C. ET AL. SCIENCE 356, EAAH453 (2017); image Kathryn White; reconstruction James Fletcher