Cum a evoluat înțelegerea cauzelor și efectelor inflamației cronice a creierului – episodul 1

Timp aproximativ de lectură: 7 minute

Tulburările neurodegenerative, care implică deteriorarea neuronilor în mod progresiv, ducând la demență, deficiențe motorii și alte deficiențe funcționale, constituie deja o provocare substanțială în domeniul sănătății la nivel mondial.

Boala Alzheimer, care este cea mai frecventă formă de demență, bolile Parkinson și Huntington, scleroza multiplă (SM), encefalita, accidentul vascular cerebral, scleroza laterală amiotrofică (SLA), schizofrenia, tumorile cerebrale, epilepsia, migrenele, miopatia și neuropatia, meningita, durerea cronică și boala cerebrală asociată cu COVID-19 afectează, împreună, cel puțin 3 miliarde de persoane din întreaga lume.

Boala Alzheimer a fost descrisă pentru prima dată în 1906, dar oamenii de știință au început să dezlege misterul cauzei sale în urmă cu doar 40 de ani. În prezent, cercetătorii acceptă pe scară largă că două molecule se găsesc la niveluri ridicate în creierul persoanelor cu Alzheimer: amiloid-beta, care formează plăci în creier, și tau, care formează încurcături. Ambele contribuie la moartea celulelor cerebrale (neuroni) implicate în gândire, ducând la demență.

În prezent, numeroase studii indică faptul că neuroinflamarea joacă un rol fundamental în evoluția modificărilor neuropatologice care se observă în boala Alzheimer. Începând cu anii 1980, au fost raportate proteine și celule legate de sistemul imunitar situate în imediata apropiere a plăcilor β-amiloide.

Începând cu anii 1990, au fost publicate mai multe studii epidemiologice și observaționale de amploare care indicau faptul că tratamentele antiinflamatorii utilizate în boli precum artrita reumatoidă prezentau calități protectoare împotriva apariției bolii Alzheimer.

Și totuși, chiar și astăzi, cercetătorii înțeleg foarte puține despre modul în care inflamația, acest răspuns imunitar comun, contribuie la dezvoltarea bolilor cerebrale și a altor tulburări neurologice, chiar dacă ultimii ani au adus o explozie a cercetărilor și descoperirilor legate de cauzele și efectele inflamației cronice a creierului.

Inflamația este un proces pozitiv de vindecare, fiind răspunsul natural al sistemului imunitar la leziuni, boli sau infecții. Această vindecare are loc și în creier, fie că este declanșată de un agent patogen, fie de o leziune directă cauzată de un impact fizic, de exemplu o comoție cerebrală sau un traumatism cranio-cerebral (TCC). Atunci când țesutul din creier (sau măduva spinării) se inflamează, se vorbește de neuroinflamare. Celulele creierului sunt afectate direct în timpul unui răspuns neuroinflamator, iar o persoană poate suferi modificări temporare ale proceselor mentale și emoționale – gândire, concentrare, comportament, dispoziție, oboseală, motivație și așa mai departe. Cu toate acestea, dacă inflamația devine cronică, adică durează sau reapare cu o anumită frecvență timp de luni sau ani, aceasta poate fi o preocupare serioasă pentru pacienți. În inflamația cronică, sistemul imunitar poate începe să atace țesuturile sănătoase.

Neuro-inflamarea cronică se caracterizează prin activarea excesivă a celulelor gliale, inclusiv microglia și astrocitele. Aceste celule eliberează citokine proinflamatorii, chemokine și ROS, care pot agrava leziunile neuronale și pot duce la deteriorarea neuronală progresivă observată în boli precum boala Alzheimer, boala Parkinson și scleroza multiplă. Această perturbare permite celulelor imune periferice să se infiltreze în sistemul nervos central, perpetuând astfel inflamația și leziunile neuronale.

În boala Alzheimer, se presupune că principalul factor de activare a microgliei este prezența amiloid-beta (Aβ). Microglia activată răspunde la Aβ, determinând migrarea către plăci și fagocitoza Aβ. Microglia se mărește și, după perioade prelungite, nu mai este capabilă să proceseze Aβ. La începutul patogenezei bolii Alzheimer, răspunsul imun montat duce la eliminarea Aβ și s-a demonstrat că exercită efecte pozitive asupra patologiilor asociate bolii Alzheimer în sistemele modelelor animale. Cu toate acestea, s-a demonstrat că activarea prelungită a răspunsului imunitar duce la o exacerbare a patologiei Alzheimer, probabil ca urmare a activării susținute a microgliei într-o buclă de feed forward, denumită microglioză reactivă. Aceasta duce la o acumulare de Aβ și la o singularizare susținută a citokinelor proinflamatorii care încep să afecteze neuronii.

Activarea susținută duce, de asemenea, la o scădere a eficienței microgliei de a lega și fagocita Aβ și la o scădere a activității enzimatice de degradare a Aβ a microgliei, ceea ce duce, la rândul său, la o capacitate redusă de a descompune plăcile de Aβ. Cu toate acestea, datele indică faptul că capacitatea microglială de a produce citokine pro-inflamatorii nu este afectată. Aceste date demonstrează o caracteristică unică a patogenezei, în sensul că eliminarea generală a Aβ este compromisă în timp ce activarea imunitară continuă simultan. Eliberarea continuă a citokinelor proinflamatorii și a neurotoxinelor asociate din microglie are rolul de a exacerba neuroinflamarea și de a contribui la neurodegenerare, ducând la activarea unui număr și mai mare de microglii.

Date mai recente indică faptul că, pe măsură ce microglia devine mai puțin capabilă să elimine Aβ, macrofagele periferice pot fi recrutate pentru depunerea plăcilor de Aβ în încercarea de a elimina Aβ. Recrutarea macrofagelor periferice în creier exacerbează probabil efectele inflamației susținute și, astfel, patologia Alzheimer.

În boala autoimună scleroză multiplă (SM), sistemul imunitar atacă mielina, izolația grasă care înconjoară fibrele nervoase din creier și măduva spinării. Aceasta duce la simptome precum slăbiciune musculară și dificultăți de mers, precum și probleme de memorie și gândire.

Boala este de două până la trei ori mai frecventă la femei decât la bărbați, iar simptomele devin adesea mai debilitante după menopauză. Oamenii de știință au început să înțeleagă de ce, după zeci de ani de cercetare. Modelele clinice care arată rate mai ridicate ale bolii la femei sunt „un indiciu foarte valoros” că diferența poate fi determinată de o genă legată de cromozomul X. O genă legată de cromozomul X numită KDM6A prezintă o activitate mai mare la femei decât la bărbați și este legată de inflamația creierului, ceea ce poate explica ratele mai ridicate de scleroză multiplă observate la femei.

Pentru a vedea dacă genele legate de cromozomul X ar putea explica ratele mai ridicate de SM la femei, Dr Rhonda Voskuhl, neurolog și neurocercetător la UCLA, SUA, și colegii săi au analizat datele existente pentru microglia umană, principalele celule imunitare din creier. Ei au analizat celulele de la bărbați și femei cu SM. Comparativ cu cele de la bărbați, microglia femeilor avea niveluri mai ridicate ale unei proteine numite KDM6A, care este codificată de gena KDM6A de pe cromozomul X. Celulele femeilor au prezentat, de asemenea, niveluri mai ridicate de activitate a genelor legate de imunitate.

Pentru a investiga rolul genei KDM6A în creier, cercetătorii au utilizat tehnici de „eliminare” a activității genei la șoarecii de laborator – în special în microglia rozătoarelor. Șoarecii femele knockout mergeau mai bine, iar țesutul lor cerebral prezenta mai puține leziuni nervoase și mai multe fibre nervoase intacte, acoperite cu mielină, comparativ cu șoarecii femele cu gena KDM6A funcțională. Șoarecii femele knockout au prezentat, de asemenea, mai puține infiltrații ale celulelor imunitare, numite celule T, comparativ cu șoarecii femele cu gene KDM6A funcționale.

Dar ștergerea genei KDM6A nu a avut niciun efect la șoarecii masculi, au raportat cercetătorii în noul studiu, publicat la 15 octombrie în revista Science Translational Medicine. Descoperirea sugerează că gena KDM6A ar putea alimenta inflamația creierului la femele, deoarece acestea au două copii ale genei, iar o copie „scapă” de silențiere. Astfel, femelele pot primi o doză mai mare de proteină KDM6A. Acest lucru indică posibilitatea unor tratamente specifice sexului, având în vedere că atât activitatea KDM6A, cât și efectele metforminului diferă între bărbați și femei. Dacă un astfel de tratament ar fi testat numai la bărbați sau într-un grup mixt de participanți la studiu, eficacitatea sa la femei ar putea să nu fie vizibilă, a explicat , Dr Rhonda Voskuhl; astfel, datele de la femei ar trebui să fie colectate și analizate în mod izolat.

Aceste constatări sugerează, de asemenea, o interacțiune între hormoni și inflamația legată de cromozomi. Lucrări anterioare au arătat că estrogenul contracarează în general inflamația din organism, ajutând la echilibrarea activității imunitare care apără creierul feminin împotriva agenților patogeni și a inflamației excesive în timpul anilor de reproducere, a spus, Dr Rhonda Voskuhl. „Deci, atunci când nivelurile de estrogen scad în menopauză„, a spus ea, „pierdeți această protecție„.

O altă teorie legată de inflamația creierului și bolile neurodegenerative s-a dezvoltat în ultimii ani, pe baza rezultatelor unei cercetări efectuate în 2008 de neurovirologul Renee Douville, acum la Universitatea Manitoba din Winnipeg, Canada. Acesta a observat ceva ciudat în creierul persoanelor care au murit din cauza sclerozei laterale amiotrofice (ALS sau boala Lou Gehrig): proteine virale. Genomurile noastre sunt pline de ADN provenit din infecții virale străvechi, cunoscut sub numele de gene saltătoare. Majoritatea acestora sunt retrotranspozoni, care se copiază prin intermediari ARN; o parte mai mică sunt transpozoni ADN de tip cut-and-paste. Unii retrotranspozoni, după atâta timp, își păstrează capacitatea de a sări în jurul ADN-ului uman. Pentru a face acest lucru, ele se copiază cu ajutorul enzimei transcriptază inversă, care este utilizată și de unii viruși precum HIV pentru a copia secvențe ARN în ADN. Odată copiate, rămășițele virușilor pot apărea în locații noi pe cromozomi.

Mulți retrotranspozoni par a fi inofensivi, de cele mai multe ori. Dar Renee Douville și alții analizează posibilitatea ca unii retrotranspozoni treziți la viață să producă daune grave: acestea pot degrada celulele nervoase și pot declanșa inflamații și pot sta la baza unor cazuri de boală Alzheimer și ALS. Celula reacționează, în mod rezonabil, printr-o inflamație defensivă, care este frecvent asociată cu neurodegenerarea. Retrotransposonii par, de asemenea, să facă echipă cu proteine legate în mod clasic de neurodegenerare, deteriorând sau ucigând celulele nervoase și poate chiar declanșând boala. O echipă a raportat în 2017 că numeroase gene de acest tip au fost activate în creierul anumitor persoane cu ALS.

Retrotranspozonii însă nu pot explica toate cazurile de neurodegenerare, iar teoria care leagă retrotranspozonii de bolile neurodegenerative este încă în curs de dezvoltare. Acum, după mai bine de un deceniu de studiu al acestei posibilități pe țesuturi cerebrale umane, pe muște de fructe și pe șoareci, cercetătorii își supun ideile testului suprem: studii clinice pe persoane cu ALS, Alzheimer și afecțiuni conexe. Aceste studii, care împrumută medicamente antiretrovirale din farmacopeea HIV, au dat rezultate preliminare, dar promițătoare.

În timp ce această teorie era în curs de dezvoltare, alți oameni de știință căutau o legătură între retrotranspozoni și o altă proteină toxică în neurodegenerare: proteina tau, care se răsucește în încurcături indisciplinate în celulele cerebrale ale persoanelor cu boala Alzheimer.

Dar despre acest subiect și despre alte noutăți care au mai apărut recent legate de efectele benefice ale unui vaccin în reducerea riscului de demență, aflați în numărul din decembrie al revistei.

Mirela Mustață, redactor executiv

Surse de documentare:

Cum a evoluat înțelegerea cauzelor și efectelor inflamației cronice a creierului – episodul 1

Arhive

Recomandări

Link-uri utile