Cursa către un vaccin universal

Timp estimat de lectură: 11 minute

Un vaccin universal ar putea însemna sezoane de gripă mai puțin severe. De exemplu, anul acesta a fost deosebit de grav, deoarece o tulpină dominantă a virusului circulant al gripei a evoluat după ce vaccinul fusese deja conceput.

Un articol fascinant despre acest subiect a fost publicat recent în revista Science. Cercetătorii de la Universitatea Stanford au dezvoltat o nouă metodă de vaccinare a șoarecilor împotriva unor viruși precum COVID-19 și a altor coronavirusuri, a bacteriilor care provoacă pneumonie și chiar a alergenilor.

Întrebarea firească este: ar fi acest lucru posibil?

Din perioada pandemiei, ne amintim cum eram învățați că funcționează sistemul imunitar adaptativ, partea lentă, dar inteligentă, specifică vertebratelor. Ea declanșează un răspuns specific și țintit la agenții patogeni, care poate dura câteva zile până când se activează. Dar, de asemenea, își amintește infecțiile anterioare și răspunde mai rapid a doua oară când întâlnește același agent patogen. Acest sistem adaptativ este cel exploatat de majoritatea vaccinurilor. De obicei, vaccinurile prezintă organismului o versiune inofensivă a unui virus sau a unei proteine virale, astfel încât organismul să învețe cum să reacționeze dacă se confruntă cu virusul real. Specificitatea este esențială.

În mod evident, vaccinul din noua cercetare de la Universitatea Stanford nu funcționa în acest fel.

De fapt, organismul dispune de un alt nivel de protecție: sistemul imunitar înnăscut. În mod tradițional, oamenii de știință l-au considerat rapid, dar nesofisticat, care răspunde la amenințări în același mod, indiferent de context. Însă în ultimii ani, cercetătorii au ajuns să înțeleagă că și acest sistem poate fi antrenat prin experiență. Expunerea la anumite vaccinuri sau boli poate modifica modul în care genele sunt exprimate în celulele imune înnăscute. De asemenea, poate schimba modul în care cele două componente ale sistemului imunitar comunică între ele.

Acest lucru ajută la explicarea modului în care funcționează vaccinul de la Stanford. Acesta exploatează comunicarea dintre cele două sisteme pentru a menține celulele imune înnăscute din plămâni în stare de alertă maximă față de agenții patogeni.

Aceste tipuri de vaccinuri sunt încă departe de a fi gata pentru a fi administrate oamenilor.

Cea mai mare parte a cercetării privind vaccinurile cu spectru larg se desfășoară pe animale în laborator. Studiile efectuate pe șoareci, care sunt de obicei crescuți în medii controlate, lipsite de agenți patogeni, adesea nu pot fi reproduse la oameni. Sistemul nostru imunitar a fost modelat de o viață întreagă de expunere la infecții și la alte vaccinuri.

Cu toate acestea, aceste evoluții sunt încurajatoare. Un vaccin universal ar putea însemna sezoane de gripă mai puțin severe. De exemplu, anul acesta a fost deosebit de grav, deoarece o tulpină dominantă a virusului circulant a evoluat după ce vaccinul fusese deja conceput. Un vaccin cu spectru larg, conceput pentru a proteja împotriva mai multor tulpini de gripă simultan, ar putea oferi, de asemenea, o anumită protecție la începutul unei viitoare pandemii, înainte ca un vaccin mai specific să poată fi pregătit.

Cercetarea evidențiază, de asemenea, o înțelegere tot mai profundă a sistemului imunitar, care ar putea sta la baza nu doar a proiectării vaccinurilor, ci și a terapiilor împotriva cancerului și a tratamentelor pentru afecțiuni autoimune.

Importanța esențială a vaccinurilor este cea mai evidentă atunci când acestea nu sunt suficiente. Pandemia de COVID-19 a arătat cât de repede se poate răspândi un virus nou, în timp ce oamenii de știință se grăbesc să țină pasul cu dezvoltarea vaccinurilor. Virusurile cu evoluție rapidă pot, de asemenea, să eludeze protecțiile existente. Vaccinul antigripal anual este conceput pe baza celor mai bune estimări ale oamenilor de știință cu privire la tulpinile care vor domina, având în vedere ce a circulat în sezonul anterior. În 2025, tulpina H3N2 a dezvoltat mai multe mutații după ce Organizația Mondială a Sănătății selectase variantele care urmau să fie incluse, ceea ce a redus eficacitatea vaccinului. Rezultatul a fost un sezon gripal precoce și sever atât în America, cât și în Europa.

Aceste deficiențe sunt o consecință inevitabilă a modului în care funcționează vaccinurile. Ele antrenează sistemul imunitar să recunoască trăsături specifice de pe suprafața externă a agenților patogeni. Dar aceste trăsături se pot schimba. O soluție este accelerarea producției de vaccinuri pentru a se adapta la noile variante. Există însă și o altă strategie. Ce-ar fi dacă vaccinurile ar putea fi create pentru a proteja împotriva unei familii de viruși, cum ar fi gripa sau coronavirusurile, în loc să vizeze doar un singur membru al acesteia? Și mai tentant – ce-ar fi dacă un singur vaccin ar putea proteja împotriva mai multor familii de viruși, bacterii și chiar alergeni?

Majoritatea vaccinurilor acționează prin stimularea acelei părți a sistemului imunitar care răspunde la infecție pe baza memoriei întâlnirilor anterioare. Acest sistem „adaptativ” este format în principal din celule B și T, dotate cu receptori care recunosc antigeni specifici – molecule de pe suprafața virusurilor sau bacteriilor. Când un nou agent patogen apare în organism, celulele imune cu receptori corespunzători îl identifică ca invadator străin și încep să se multiplice. Acest proces poate dura câteva zile, ceea ce permite infecțiilor să se răspândească în acest interval. Totuși, după acea primă expunere, unele dintre aceste celule imune persistă în organism sub formă de celule de memorie.

Vaccinurile exploatează acest fenomen prin prezentarea în avans a unei versiuni inofensive a unui antigen. În cazul vaccinurilor împotriva coronavirusului, aceasta este o parte a proteinei spike; în cazul gripei, este de obicei capul proteinei hemaglutinină, care conferă virusurilor gripale clasificarea „H” (de exemplu, H1N1). Ambele proteine permit virusurilor să pătrundă în celulele gazdă. Acestea sunt, însă, și părțile virusului cele mai predispuse la mutații, ceea ce le permite agenților patogeni să se sustragă celulelor de memorie.

O modalitate de a spori eficacitatea vaccinurilor împotriva diferitelor variante ale unui virus este de a le proiecta astfel încât să vizeze caracteristicile care se modifică mai rar. Pamela Bjorkman de la Institutul de Tehnologie din California (Caltech) și colegii săi au dezvoltat un vaccin „mozaic” împotriva coronavirusului, format din mici „mingi de fotbal” moleculare, cu 60 de suprafețe. Fiecare suprafață este prevăzută cu un fragment de proteină spike. Într-o versiune a vaccinului, opt subsecțiuni diferite ale proteinei spike sunt dispuse aleatoriu pe suprafețe, una provenind de la SARS-CoV-2 (virusul COVID-19), iar restul de la diferiți sarbecovirusuri, un grup de virusuri asemănătoare cu SARS întâlnite la animale.

Atunci când a fost testat pe șoareci și maimuțe macaci, vaccinul a generat un răspuns imun la părțile proteinei spike comune tuturor virusurilor din eșantion. Celulele B ale sistemului imunitar au două brațe, fiecare deținând un receptor, iar legarea se produce cel mai puternic atunci când ambele brațe se pot fixa pe aceeași țintă. Confruntate cu mozaicul, celulele B care vizează părțile conservate (adică cele care se modifică cel mai puțin) ale proteinelor spike s-au legat cu cel mai mare succes. Aceste celule B au fost apoi multiplicate în interiorul organismului și stocate ca celule de memorie. Cercetătorii au descoperit că vaccinul lor a protejat animalele împotriva virusului SARS original, care nu era inclus în mozaic.

Totuși, astfel de molecule complexe sunt dificil de fabricat și de reglementat pentru utilizarea la oameni. Pentru a depăși această problemă, cercetătorii dezvoltă o versiune a vaccinului bazată pe ARN mesager (ARNm) care, odată injectată, îi instruiește propriile celule ale animalului să asambleze vaccinul. Șirurile de ARNm codifică multiple variante ale proteinei spike, precum și instrucțiuni privind modul de creare a unei bile mozaic folosind propria membrană celulară.

Acest proces implică o moleculă care transportă fragmentele proteinei spike la suprafața celulară și o altă moleculă care recrutează mecanisme din interiorul celulei pentru a determina secțiunea de membrană să se desprindă sub formă de vezicule asemănătoare unor bule. În esență, acest proces creează micile bile mozaic ale vaccinului chiar pe suprafața proprie a celulei.

Alți oameni de știință aplică idei similare și în cazul gripei. Cercetătorii de la Universitatea Duke au creat 80.000 de variante ale proteinei de suprafață a virusului gripal, hemaglutinina, și au injectat acest amestec la șoareci și la dihori. Vaccinul lor a oferit o protecție amplă împotriva diferitelor tulpini de gripă, forțând sistemul imunitar să dezvolte răspunsuri la regiunea conservată a proteinei, mai degrabă decât la partea variabilă a capului.

Unele studii clinice pe oameni cu vaccinuri cu spectru larg sunt deja în desfășurare. Toate aceste abordări cu spectru larg se bazează pe aceleași principii ca vaccinurile convenționale: antrenarea sistemului imunitar adaptativ pentru a recunoaște trăsături specifice ale unui agent patogen, chiar dacă acestea sunt mai puțin susceptibile să se modifice. Însă noul studiu realizat la Universitatea Stanford a adoptat o abordare diferită. În loc să antreneze sistemul imunitar să memoreze anumiți agenți patogeni, aceștia au dorit să mențină plămânii într-o stare constantă de pregătire, permițând răspunsuri rapide la aproape orice germen invadator.

Această abordare se bazează parțial pe sistemul imunitar înnăscut, un set de mecanisme de apărare mai rapide, dar mai puțin specifice, alcătuit din celule precum macrofagele, care pot înghiți agenții patogeni și îi pot distruge. Timp de decenii s-a presupus că sistemul imunitar înnăscut nu are nicio memorie, dar cercetările mai recente sugerează contrariul.

Descoperirea a venit dintr-o sursă neașteptată: vaccinul vechi de un secol împotriva tuberculozei, Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Oamenii de știință știu de mult timp că, după introducerea vaccinului BCG, rata mortalității cauzată de alte tipuri de infecții a scăzut, de asemenea, dramatic. Acest lucru i-a determinat pe cercetători să descopere că sistemul imunitar înnăscut poate fi, de fapt, antrenat. Vaccinul BCG, de exemplu, modifică gradul de activare sau dezactivare a anumitor gene din celulele sistemului imunitar. Aceste modificări determină celulele să rămână în stare de alertă maximă. De asemenea, ele determină celulele T să migreze către plămâni, unde utilizează molecule de semnalizare, cunoscute sub numele de citokine, pentru a continua activarea sistemului imunitar înnăscut.

Echipa de la Stanford și-a propus să recreeze acest efect. Aceștia au creat un vaccin sub formă de spray nazal care combină două componente. Prima era o moleculă care determina celulele sistemului imunitar înnăscut să intre imediat în acțiune. A doua era o proteină inofensivă din ou care acționa ca antigen. Acest lucru a determinat celulele T să migreze către plămâni, unde au continuat să activeze celulele sistemului imunitar înnăscut timp de luni de zile.

„Aceste celule pulmonare sunt primele care detectează infecția și contribuie la determinarea modului în care se desfășoară răspunsul imun”, a afirmat Bali Pulendran, patolog la Universitatea Standford. „Și am aflat în ultimul deceniu că celulele imune înnăscute pot fi, de asemenea, «antrenate» să răspundă mai rapid și mai eficient la amenințările viitoare.”

Conceptul se bazează pe cercetările efectuate cu vaccinul Bacillus Calmette-Guérin (BCG), care previne tuberculoza. În 2023, Pulendran și colegii săi au descoperit că, la șoarecii cărora li s-a administrat BCG, celulele T s-au îndreptat în masă către plămâni. Acolo, ele au eliberat semnale care au menținut celulele imune înnăscute active în plămâni timp de luni de zile, protejând șoarecii atât împotriva COVID-19, cât și împotriva gripei.

Acest nou spray nazal stimulează o protecție imunitară similară. El combină doi adjuvanți, adică substanțe care declanșează un răspuns imunitar, pentru a activa celulele T și a le atrage către plămâni. Aceste celule T transmit semnale chimice care imită semnalele unei infecții naturale, menținând celulele imune înnăscute din plămâni activate și în stare de alertă maximă. Dacă un agent patogen pătrunde în plămâni, celulele imune înnăscute vor fi pregătite să oprească infecția încă din faza incipientă.

Echipa a administrat o picătură de vaccin în nasul șoarecilor de patru ori, pe parcursul mai multor săptămâni. Apoi ei au fost expuși la coronavirusuri de la 21 de zile până la 3 luni după administrarea ultimei doze. Șoarecii vaccinați aveau o cantitate de virus din plămâni de aproximativ 700 de ori mai mică decât cea a șoarecilor nevaccinați și și-au menținut, de asemenea, greutatea și au supraviețuit infecției. În schimb, șoarecii nevaccinați au pierdut semnificativ în greutate, au prezentat inflamații pulmonare și, în unele cazuri, au murit.

Așa, cercetătorii au constatat că șoarecii vaccinați în acest mod erau protejați împotriva SARS-CoV-2 și a coronavirusurilor înrudite. Efectele au durat cel puțin trei luni. Apoi, echipa a testat bacteriile și a constatat că șoarecii au respins, de asemenea, infecțiile cu Staphylococcus aureus și Acinetobacter baumannii. Chiar și răspunsul lor la alergeni a fost redus. Cercetătorii au raportat că vaccinul introduce în plămâni celule T cu durată de viață lungă, care modifică mediul pulmonar astfel încât să suprime calea imunitară care stă la baza alergiilor. Drept urmare, atunci când șoarecii vaccinați au intrat în contact cu acarienii din praf, sistemul lor imunitar nu a recrutat celule care provoacă inflamația și nu a generat mucus, așa cum s-ar fi întâmplat în mod normal.

Studiul a testat doar o mână de agenți patogeni, așa că, deși vaccinul stimulează o apărare amplă, este prea devreme pentru a-l declara un vaccin respirator universal. Iar pe termen lung, transpunerea acestor descoperiri la oameni va fi complexă.

„Sistemul imunitar uman prezintă variații semnificative”, a afirmat Mark Cameron, profesor asociat de științe ale sănătății cantitative și ale populației la Facultatea de Medicină a Universității Case Western Reserve. „Pentru a stabili dacă acest vaccin poate genera o protecție amplă fără efecte secundare, vor fi necesare studii clinice minuțioase”, a spus Cameron, care nu a participat la studiu.

Pulendran a fost de acord, adăugând că stimularea sistemului imunitar în acest mod prezintă riscuri potențiale, cum ar fi declanșarea unei inflamații excesive. „În studiile noastre pe animale, nu am observat inflamație patologică, dar aceste aspecte vor necesita o examinare atentă în studiile pe oameni”, a avertizat el.

Echipa se pregătește acum pentru studiile clinice în stadiu incipient la oameni. Calendarul exact până la o eventuală aprobare rămâne incert.

Deși rezultatele sunt încurajatoare, este încă prea devreme. Cercetătorii de la Stanford speră să testeze vaccinul pe oameni în etapa următoare și strâng în prezent fonduri pentru un studiu de fază 1. Însă rezultatele obținute la șoareci nu se aplică întotdeauna și la oameni. Există, de asemenea, un grad foarte mare de diversitate genetică în ceea ce privește răspunsurile imunitare de la o persoană la alta.

Majoritatea oamenilor de știință consideră că aceste tipuri de vaccinuri cu spectru larg sunt complementare vaccinărilor tradiționale specifice antigenului. „Vaccinurile tradiționale au fost testate și verificate timp de două secole”, a declarat Bali Pulendran, care a condus studiul de la Stanford. Este posibil ca vaccinurile universale să nu aibă o durată de protecție la fel de lungă sau să nu ofere o protecție la fel de puternică împotriva unor variante specifice. Dar, în cazul inevitabil în care un nou virus s-ar răspândi la oameni sau o tulpină mutată de gripă ar apărea chiar la începutul iernii, lumea le-ar putea fi recunoscătoare.

Organizația Mondială a Sănătății estimează că vaccinurile antigripale de nouă generație sau universale ar putea preveni până la 18 miliarde de cazuri de gripă și ar putea salva milioane de vieți la nivel global dacă ar fi utilizate pe scară largă între 2025 și 2050. Cu toate acestea, întrucât niciun vaccin universal împotriva gripei nu a ajuns încă pe piață, aceste obiective ambițioase rămân în așteptare.

Mirela Mustață, redactor executiv

Surse de documentare: